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浅谈急性髓系白血病的诊疗进展 ——访中国医学

发表时间:2019-07-11

  急性髓系白血病(AML)是造血细胞的恶性克隆性疾病,严重影响患者生命健康。近年来,我国对AML的诊疗研究获得了新的突破,那么,对于AML的治疗具体获得了哪些进展?如何对患者进行个体化治疗?针对这些疑问,本报记者有幸采访了中国医学科学院天津血液学研究所/血液病医院魏辉教授,请他畅谈AML的诊疗新进展及治疗心得。

  记者:AML是一种高度异质性的髓系血液肿瘤。文献指出,我国AML的发病率约为1.62/10万,其随着年龄增长而增加,严重影响患者生命健康。请您谈一谈AML的主要发病原因及其临床特点有哪些?

  魏辉教授:AML的发病原因一直是临床医务人员、科研人员等研究的热点,也是患者较关注的话题。事实上,AML的发病原因至今仍未明确,但是相关研究证实,该病与以下3方面因素有关。

  (2)内在遗传因素:近年来,越来越多的研究证实,AML具有家族遗传倾向性,大约有5%的白血病患者可能因家族遗传因素导致,且白血病患者的一级亲属中其发病率是普通人群的3倍。患者可能先天携带AML致病的异常基因,也可能因相关易感因素所致。

  (3)外在致病因素:包括辐射因素如X射线、γ射线、电离辐射等,可通过引起染色体或基因突变,导致癌基因的激活和/或抑癌基因基因的失活,从而导致AML的发生;另外,相关病毒的感染也可导致AML发生。AML的临床特点主要表现为两个方面,一方面为组织器官肿瘤细胞的浸润表现,当白血病细胞浸润到牙龈、肝、脾、骨髓、淋巴结等器官组织,可导致患者牙龈肿胀,肝、脾肿大,骨痛、淋巴结肿大等。另一方面,由于肿瘤细胞浸润到骨髓后,抑制正常的骨髓造血功能,则导致贫血,血小板减少(牙龈出血、皮肤出血点等)、免疫功能下降(感染、发热)、凝血系统功能异常(皮肤瘀斑、出血)等相关症状。

  记者:目前,临床上对于AML的药物治疗策略有哪些?如何根据患者病情进行个体化治疗?

  魏辉教授:目前, 无论在国内还是国外,对于AML的首要治疗策略是化学治疗( 化疗) 。化疗方案的选择,可根据患者的耐受能力予以不同强度的化疗。对于能够耐受高剂量强度化疗的AML患者,建议选择标准剂量的化疗方案再进行巩固治疗;对于不能耐受高剂量强度化疗的患者,尤其是老年患者,可以选择低剂量强度的治疗。

  关于对AML患者的个体化治疗,我们要结合多因素对患者全面评估,根据患者个体情况采取适宜的治疗方案。首先,需要结合患者的年龄选择不同剂量强度的化疗药物。其次,需要结合AML的细胞遗传学和分子遗传学异常进行分层分析,如预后较好可通过化疗达到治愈;预后不佳则采取异基因造血干细胞移植治疗达到治愈;预后界于二者之间的患者既可以采取化疗,也可以进行移植治疗。另外,可根据AML的遗传学特点选择小分子的靶向药物治疗,对于存在FMS样酪氨酸激酶3( F LT3)、异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变的患者,我们可以选择FL T 3抑制剂和IDH抑制剂治疗。

  记者:随着医学科学的迅速发展,AML的诊断和治疗有了长足的进步。请您谈一谈近年来我国对于AML的诊疗获得了哪些新进展?

  魏辉教授:AML的治疗策略主要包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗三方面。化疗方面的进展,体现为在诱导化疗中提升药物剂量,进行强化治疗。近年来,我院在王建祥教授的领导下,开展了采用中剂量阿糖胞苷进行强化诱导治疗的临床研究,2017年在美国血液学会年会上也作相关报道,对AML患者给予中剂量阿糖胞苷强化诱导治疗,可以明显提高AML的临床疗效。

  对于小分子靶向治疗药物的研究也获得了较大进展。目前,临床常用的小分子靶向药物为FLT3抑制剂和IDH突变抑制剂。FLT3抑制剂的治疗进展体现为Midostaurin(PKC412)、索拉非尼、ASP2215(Gilteritinib)、Crenolanib等药物的研究。PKC412是目前唯一由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗新诊断的FLT3突变型AML的FLT3抑制剂;索拉非尼是经FDA批准用于治疗转移性肾细胞和晚期肝细胞癌的多激酶口服抑制剂;Gilteritinib是一种Ⅰ型酪氨酸激酶抑制剂,对FLT3和AXL都具有很强的选择性,同时对C-KIT的活性较弱,Gilteritinib对FLT3-ITD和FLT3-D835Y点突变具有较强的抑制作用,同时也对FLT3-F691突变有一定的抑制作用;Crenolanib是一种联苯胺喹诺酮衍生物,最初作为血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的抑制剂而开发,属于Ⅰ类酪氨酸激酶抑制剂。此外,IDH突变抑制剂的使用主要包括IDH1突变抑制剂AG-120和IDH2突变抑制剂AG-221。研究证实,AG-120与AG-221对带有IDH突变的复发难治性AML具有良好的疗效和耐受性。

  对于A M L 患者的免疫治疗领域,发展比较迅速的就是CAR-T细胞疗法。该疗法对淋巴瘤和急性B淋巴细胞白血病均具有较好的疗效,其对AML的治疗也有待更深入的研究探索。抗体免疫治疗方面,CD3/CD123双特异性抗体治疗AML,也取得了初步的疗效。

  魏辉教授:地西他滨是一种DNA甲基化转移酶抑制剂,在2006年被FDA批准使用,临床一般予患者单独用药,进行低剂量强度治疗。地西他滨的标准适用人群为老年患者、不能耐受化疗,具有中危或高危细胞遗传学致病因素的患者。该药的优势在于毒性低,不良反应较其他常规化疗药物少,故老年患者更容易耐受。虽然该药对白血病的治疗起效较慢,但是通过予患者多个疗程的持续低剂量治疗,足以达到较其他药物更明显的治疗效果。我院也制定了地西他滨相关治疗方案,包括单药使用5 d和10d的方案,也包括与化疗联合用药方案,这两种治疗方式均可使患者达到较好的预后。对于能够耐受标准剂量化疗的患者,同时给予地西他滨联合化疗治疗,既可以减轻药物的不良反应,也能够发挥更强的治疗效果,这无疑是一种好的治疗选择。

  魏辉, 医学博士,主任医师, 博士研究生导师。主要从事急性白血病的临床及基础研究, 对白血病的发病机制及化疗有独到而深刻的理解。擅长各类白血病的诊断和治疗。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委, 中华医学会血液学分会青年委员会副主任委员。《中华血液学杂志》《国际输血及血液学杂志》等杂志通讯编委,Journal ofCancer Research and ClinicalOncology 等杂志特约审稿专家。

  目前, 在P N A S 、J H O 、J B C 等专业期刊发表期刊学术论文40余篇,参编论著3部,参编教材1部。获得天津市科学技术进步二等奖1次498888开马,作为课题负责人,先后承担国家自然科学基金及天津市自然科学基金等5项基金资助,作为研究者负责多项临床试验。